由于张伯苓对中国现代教育做出的突出贡献，以及他取得的社会声望，1938年7月，他出任国民参政会副议长。1944年1月1日，国民政府授予张伯苓一等景星勋章。4月5日张伯苓70岁寿庆，前一天蒋介石赴重庆南开中学“津南村”为他祝寿，并发表演说，“希望中国的学校都能办得像南开这样好”。
1945年张伯苓当选为国民政府中央监察委员。1948年，张伯苓碍于蒋反复邀请的情面，最终答应出任国民政府考试院院长一职，但提出两个条件：一是只担任三个月考试院院长，三个月后要蒋另请高人；二是担任院长期间仍兼任南开校长。
蒋介石在败退台湾之前，为了带走当时国内卓有成就的杰出知识分子，实施“抢救大陆学人计划”，许多著名的学者教授都被赠予两张飞往台湾的机票。73岁的张伯苓自然在蒋介石争取的人选之中，为劝说他到台湾，蒋介石两次亲自到张伯苓的家里做工作，又派儿子蒋经国来游说。张伯苓以三个儿子在北方，自己衰老多病不利远道航行为由婉拒。据说在避居重庆期间他收到了南开校友来信，信上有一句话：“老同学飞飞不让老校长动。”张伯苓知道，“飞飞”就是自己的学生周恩来，这也许是促使他下决心不离开大陆的原因之一；另一个原因恐怕就是：他的南开学校都在大陆，他得守着它们。
但是后面的结局令人叹惜。
1951年2月23日下午，张伯苓在津溘然长逝。他自己一贫如洗，但给中国留下四处遗产：南开大学、南开中学、南开女中（今第二南开中学）、重庆南开中学。
24日，周恩来总理正好来天津参加会议，一到天津便以个人名义来到张伯苓家中吊唁，并送花圈，花圈缎带上写着：“伯苓师千古！学生周恩来敬挽。”
1951年2月27日，当蒋介石得悉张伯苓病逝的消息后，在日记中写下了“痛悼无已”的字句。1975年4月5日，蒋介石生命的最后一天。蒋经国日记中记载：“忆晨向父亲请安之时，父亲已起身坐于轮椅，见儿至，父亲面带笑容，儿心甚安，儿久未见父亲笑容矣。父亲并问及清明节以及张伯苓先生百岁诞辰之事……”
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